Imunidade treinada: um equilíbrio Yin-Yang

 

A inflamação é um tipo de resposta de defesa que se manifesta como vermelhidão, inchaço, calor, dor e disfunção quando o corpo humano é estimulado. É inicialmente benéfico para as respostas fisiológicas, mas as células inflamatórias podem gerar espécies reativas de oxigênio / nitrogênio para causar impactos adversos, como danos ao DNA, quando a inflamação excede a extensão normal

A inflamação é uma resposta de defesa típica que envolve a modificação das proteínas plasmáticas e da permeabilidade celular nos vasos sanguíneos quando o corpo humano é estimulado. Contudo, quando o intervalo apropriado é excedido, a inflamação apresenta uma série de reações nocivas, incluindo lesão tecidual, disfunção sistêmica e até câncer. As citocinas anti-inflamatórias podem ser produzidas imediatamente para eliminar os efeitos das citocinas pró-inflamatórias na inflamação aguda, enquanto a ocorrência de inflamação crônica pode reduzir as citocinas anti-inflamatórias

A imunidade treinada passou a ser considerada um mecanismo selecionado na evolução para proteger contra infecções; no entanto, um efeito desadaptativo pode resultar em hiperinflamação. Este duplo efeito é consistente com a teoria Yin-Yang na filosofia tradicional chinesa, na qual Yang representa fatores ativos, positivos e agressivos, enquanto Yin representa fatores passivos, negativos e inibitórios. Nesta revisão, damos uma breve visão geral da história e dos progressos mais recentes sobre imunidade treinada, incluindo modelos experimentais, indutores, mecanismos moleculares, aplicação clínica e assim por diante. Além disso, esta é a primeira vez que apresentamos a teoria do equilíbrio Yin-Yang para compreender a imunidade treinada. Prevemos que mais esforços serão concentrados no desenvolvimento de novas imunoterapias visando a imunidade treinada nos próximos anos.

O equilíbrio Yin-Yang da imunidade treinada. A imunidade treinada é um mecanismo de proteção desenvolvido para proteger o hospedeiro contra infecções e reinfecções. No entanto, um efeito desadaptativo da imunidade treinada pode resultar em hiperinflamação, tolerância imunológica ou supressão que desequilibra o sistema imunológico. Estes efeitos compatíveis podem ser vistos como consistentes com a teoria Yin-Yang da filosofia tradicional chinesa, na qual Yang representa os factores activos, positivos e agressivos, enquanto Yin representa os factores passivos, negativos e inibitórios. Os efeitos amigáveis ​​(Yang) da imunidade treinada conferem proteção contra infecções como a COVID-19, previnem a sepse e podem ser utilizados para otimizar a estratégia de vacinação. Os efeitos prejudiciais (Yin) da imunidade treinada estão associados a doenças autoimunes e inflamatórias, como artrite reumatóide, aterosclerose, doenças neurodegenerativas e alergias, bem como à contribuição para a rejeição de aloenxertos em cirurgias de transplante de órgãos. A memória imune inata antitumoral pode conter os aspectos Yang e Yin: embora a imunidade treinada induzida pela instilação de BCG possa ser eficaz no tratamento do câncer muscular da bexiga, a inflamação hiperativada e crônica induzida pela imunidade treinada também pode facilitar o crescimento do tumor. 

Os efeitos amigáveis ​​(Yang) da imunidade treinada

Os recém-nascidos dependem do sistema imunológico inato, complementado com anticorpos do leite materno, para combater infecções. Posteriormente, vacinas como a BCG e encontros com bactérias/vírus não patogénicos treinam o sistema imunitário inato e aumentam a protecção contra infecções secundárias relacionadas e não relacionadas. Como um típico agonista indutor de imunidade treinado, o β-glucano oferece proteção contra infecções patogênicas heterólogas, incluindo Staphylococcus aureus , 50 Leishmania braziliensis , 74 Pseudomonas aeruginosa , 85 e M. tuberculosis . 72 Além disso, a vacinação respiratória com BCG protegeu os camundongos contra uma infecção letal por S. Pneumoniae , que foi associada a macrófagos alveolares pré-ativados. 86 A eliminação acelerada de microrganismos patogénicos invasores através da imunidade inata treinada é importante. Quanto mais cedo a infecção for eliminada ou controlada, mais controlados serão os efeitos destrutivos não só do microrganismo, mas também das respostas imunitárias. A infecção persistente pode levar à sepse, o que resulta em respostas imunes sistêmicas exageradas, durante as quais danos secundários aos órgãos são frequentemente fatais. Assim, a indução ideal de imunidade treinada contribui para aumentar a proteção contra infecções e danos imunológicos.

Na fase inicial do atual surto pandêmico da doença por coronavírus 2019 (COVID-19), a falta de uma vacina específica contra o agente causador, a síndrome respiratória aguda grave coronavírus-2 (SARS-CoV-2), levou a um interesse renovado em profissionais treinados. imunidade. Vários estudos epidemiológicos mostraram uma possível associação do histórico de vacinação com BCG com a diminuição dos riscos relacionados à COVID-19, sugerindo que o BCG forneceu alguma proteção contra a COVID-19. 87 , 88 , 89 Além disso, estudos observacionais retrospectivos mostraram que uma história de vacinação BCG estava associada à diminuição da soroprevalência de IgG anti‐SARS‐CoV‐2, à redução dos sintomas clínicos e à diminuição da gravidade da doença em uma coorte de profissionais de saúde. 90 Da mesma forma, anteriormente a vacinação contra a gripe foi associada à infeção por SARS-CoV-2 num hospital holandês, que foi associada a um programa de imunidade treinado que aumentou a imunidade inata contra vários estímulos virais e aperfeiçoou a resposta imunitária anti-SARS-CoV-2. . 91 Sugeriu-se que os efeitos inespecíficos induzidos pelo BCG contra o SARS-CoV-2 fossem parcialmente devidos à imunidade treinada pelo BCG. 92 , 93 , 94 , 95 , 96 Mais recentemente, análises de acessibilidade à cromatina unicelular de células mononucleares do sangue periférico mostraram que, em comparação com voluntários saudáveis, os indivíduos que se recuperaram continham abundantes monócitos CD16 + enriquecidos com TBET e CD14 + enriquecidos com IRF1, consistentes com estados epigenômicos treinados e ativados. 97 Em contraste com indivíduos saudáveis, os pacientes recuperados de COVID-19 apresentavam macrófagos que apresentavam uma reprogramação profunda e duradoura. A ativação robusta do inflamassoma impulsionada pela proteína S resultante e assinaturas epigenéticas e de expressão gênica distintas sugeriram que a própria infecção pelo COVID-19 resultou em imunidade treinada. 98 Vários ensaios clínicos estão atualmente investigando a eficácia do BCG contra a COVID-19 em vários países; esses resultados devem produzir respostas mais definitivas sobre o papel do BCG contra o COVID-19. 99

Além dos efeitos protetores inespecíficos contra infecções, a vacina BCG apresenta notável atividade antitumoral. Em 1976, foi relatado que provocava uma potente resposta inflamatória celular intratumoral que de alguma forma poderia induzir a redução do tumor após instilação intravesical como tratamento adjuvante para câncer não invasivo do músculo da bexiga. 100 Esta imunoterapia foi impressionante, resultando numa diminuição das taxas de recorrência, e foi o primeiro tratamento bem sucedido desta natureza contra um tumor humano sólido. Atualmente, a instilação de BCG é a terapia padrão-ouro para o câncer muscular da bexiga não invasivo de alto e médio risco. 101 , 102 Embora o mecanismo preciso ainda não esteja claro, demonstrou-se que a imunidade treinada é responsável, pelo menos parcialmente, pelos efeitos benéficos heterólogos. Os níveis de mRNA dos marcadores de imunidade treinados IL-1β e TNF-α aumentaram no sangue periférico após a primeira instilação de BCG em comparação com os níveis basais, e essas citocinas aumentaram significativamente após a sexta instilação. 103 Em comparação com controles saudáveis ​​e pacientes não tratados, os monócitos isolados de pacientes após a instilação de BCG mostraram respostas aumentadas de TNF-α após reexposição ao LPS. 104 Na terapia de instilação de BCG, descobriu-se que a atividade do gene de autofagia ATG2B estava correlacionada com a progressão e recorrência do câncer de bexiga após terapia de instilação intravesical de BCG e imunidade treinada regulada por meio de reprogramação epigenética de monócitos. 105 As modificações epigenéticas e as alterações metabólicas nas células imunes inatas durante as instilações de BCG contra o câncer de bexiga justificam uma investigação mais aprofundada para gerar um modelo para formas superiores de induzir imunidade treinada em uma abordagem personalizada à terapia do câncer de bexiga. A investigação pode ter implicações mais amplas para a terapia do cancro, uma vez que um ensaio clínico retrospectivo de acompanhamento de 60 anos mostrou que a vacinação BCG infantil estava associada a um menor risco de desenvolvimento de cancro do pulmão nos Estados Unidos. 106 Além disso, o tratamento com β-glucano induziu um influxo de monócitos dependente de CCR2 para o pâncreas que apresentam perfil de imunidade treinado, e camundongos tratados com β-glucano mostraram carga tumoral reduzida e sobrevida prolongada em modelos ortotópicos de câncer de pâncreas. 107

Resumindo, a indução ideal de imunidade treinada pode levar a uma maior proteção contra infecções e cancro. Através de mais investigação, novos alvos terapêuticos podem tornar-se disponíveis para aproveitar a imunidade treinada para melhorar as respostas imunitárias às vacinas e a resistência às infecções.

5.2. Os efeitos prejudiciais (Yin) da imunidade treinada

Embora as respostas inflamatórias melhoradas induzidas por células imunitárias treinadas possam conferir maior proteção contra infecções, a imunidade treinada também pode ser prejudicial. Em princípio, a ativação excessiva ou a longo prazo das respostas inatas induzidas pela imunidade treinada pode levar à hiperinflamação ou imunossupressão durante doenças crónicas. Um número crescente de estudos fornece evidências de que a reprogramação da imunidade treinada pode desempenhar um papel na manutenção de diversos distúrbios. Aqui resumimos as doenças ligadas a alterações anormais nos programas de memória inata.

A artrite reumatóide é uma doença inflamatória crônica que leva à destruição das articulações. Verificou-se que os fibroblastos sinoviais de pacientes com artrite reumatóide foram ativados e produziram altos níveis de moléculas promotoras de doenças, que provocaram autonomamente a inflamação e destruição das articulações. Descobriu-se que a modulação epigenética é responsável pelas mudanças na expressão gênica e por moldar o fenótipo patogênico. É importante ressaltar que após longa exposição celular à estimulação inflamatória, as células foram impressas com estados ativados que se tornaram independentes do estímulo ativador e persistiram mesmo na ausência do estímulo. 108 Consistente com este fenômeno, a inibição da glicólise pela 2-desoxiglicose 109 e a inibição da imunidade treinada pelo inibidor I-BET151 (que será discutido na próxima seção) 110 têm a capacidade de reduzir a inflamação crônica e a gravidade da doença na artrite reumatóide. .

A aterosclerose é uma doença inflamatória crónica das artérias e é a causa subjacente de cerca de 50% de todas as mortes na sociedade ocidentalizada. Conforme mencionado acima, o LDL-ox, estímulo aterogênico endógeno, é um dos indutores da imunidade treinada. 45,46 A estimulação crônica pelo LDL - ox pode ser um fator que contribui para a aterosclerose. Em estudos observacionais, monócitos de pacientes com aterosclerose exibiram um fenótipo de imunidade treinado com secreção aumentada de citocinas inflamatórias e atividade glicolítica aumentada, em comparação com voluntários saudáveis. 61,111 Além disso, em um modelo murino, descobriu-se que a endotoxemia subclínica, frequentemente observada em humanos com inflamação crônica, agravou a aterosclerose ao programar monócitos em um estado inflamatório sem resolução . 112 Consistente com esse fenômeno, a inibição parcial da glicólise pelo 3PO reduziu o desenvolvimento de aterosclerose em modelo murino. 113 Além disso, a progesterona suprimiu a imunidade treinada induzida pelo LDL-ox em macrófagos, mostrando o potencial no tratamento de doenças cardiovasculares ateroscleróticas. 114

A exposição da microglia, as células imunes inatas do cérebro, a estímulos inflamatórios pode induzir um efeito de imunidade duradouro. Isto foi demonstrado mostrando que quando a microglia encontrou um estímulo subsequente, produziu um aumento da resposta inflamatória. Esse fenômeno, denominado “priming microglial”, é consistente com o conceito de imunidade treinada. 115 Semelhante aos modelos experimentais de imunidade treinada, 4 semanas após a infecção de camundongos com Salmonella typhimurium , a microglia apresentou maior reatividade imunológica e respostas inflamatórias locais exageradas à estimulação subsequente com LPS. 116 Recentemente, foi demonstrado que a rapamicina suprime as respostas imunológicas treinadas da micróglia através do direcionamento da via de sinalização mTOR/HIF-1α, 117 fornecendo novos insights sobre as estratégias terapêuticas atuais em doenças neurodegenerativas.

A alergia surge da hipersensibilidade do sistema imunológico a substâncias normalmente inofensivas do ambiente. Em comparação com crianças não alérgicas, as crianças alérgicas apresentaram respostas inatas exageradas aos ligantes TLR no nascimento, 118 e os monócitos do sangue do cordão umbilical de bebês que posteriormente desenvolveram alergias alimentares produziram maiores quantidades de citocinas inflamatórias IL-1β, IL-6 e TNF-α em resposta a LPS. 119 Estes estudos sugerem que a imunidade treinada desequilibrada está associada à alergia e a indução de um estado otimizado de imunidade treinada pode ser benéfica. Verificou-se que a vacinação prévia com BCG dificulta a sensibilização alérgica e o desenvolvimento de uma maior reatividade das vias aéreas num modelo animal de doença alérgica das vias aéreas, 120 e está a ser realizado um grande ensaio clínico aleatorizado para estudar se a vacinação com BCG em recém-nascidos saudáveis ​​protege contra doenças alérgicas. 121

A rejeição do transplante de órgãos ocorre quando o tecido transplantado é rejeitado pelo sistema imunológico do receptor e destruído. Embora se tenha pensado há muito tempo que apenas a imunidade adaptativa mediava este processo, os papéis das células imunes inatas e da imunidade treinada estão começando a ser descobertos. Macrófagos treinados foram propostos para regular positivamente moléculas coestimulatórias e citocinas pró-inflamatórias para aumentar a potência das respostas imunes reativas ao enxerto e rejeição de transplantes de órgãos. 122 Em 2018, uma nova nanomedicina visando a imunidade treinada (que será discutida na próxima secção) mostrou potencial aplicação para terapêutica de transplante. 123

Embora a imunidade treinada induzida pela instilação de BCG possa ser eficaz no tratamento do cancro do músculo da bexiga, a indução da imunidade treinada é uma faca de dois gumes no cancro. A inflamação hiperativada e crônica também pode facilitar o crescimento do tumor. Recentemente, descobriu-se que uma mutação oncogênica em células de monócitos/macrófagos induziu ativação mal adaptativa da imunidade treinada, levando à hiperinflamação e dano patológico ao tecido em uma doença neoplásica mieloide inflamatória. 124 Assim, são necessárias mais pesquisas para compreender melhor o papel da imunidade treinada no cancro, para aproveitar o seu potencial terapêutico e, ao mesmo tempo, suprimir o seu efeito promotor do tumor.

Em resumo, uma resposta imune hiperativada descontrolada resultante de uma imunidade treinada poderia estar implicada em uma variedade de doenças com um componente autoimune. Assim, a modulação da imunidade treinada para alcançar benefícios terapêuticos a longo prazo pode revelar-se uma estratégia valiosa para atenuar reações anómalas em doenças inflamatórias crónicas, autoimunidade e uma série de outras patologias relacionadas com a imunidade treinada.

5.3. A compatibilidade dos efeitos da imunidade treinada com o conceito Yin-Yang

Na verdade, na filosofia tradicional chinesa, Yin e Yang são propriedades relativas, não invariáveis, e podem ser transformadas uma na outra sob certas condições. Do ponto de vista de um imunologista, o sistema imunológico de um indivíduo encontra numerosos patógenos infecciosos ao longo da vida. Estas interações podem ter um impacto duradouro na funcionalidade do sistema imunológico. A nível individual, a imunidade melhorada e treinada pode contribuir para uma eliminação mais eficiente da infecção, mas também pode induzir doenças autoimunes; da mesma forma, a inibição da imunidade treinada pode aliviar a inflamação local, mas também prejudicar a defesa imunológica inata contra infecções. Esses efeitos contrastantes tornam a imunidade treinada um alvo terapêutico atraente, mas desafiador.

Embora a imunidade treinada seja um processo durável, a memória imunológica não é permanente e apresenta oportunidades para manipulação terapêutica. No entanto, ainda é necessário muito esforço para decifrar como a imunidade treinada influencia a progressão de doenças individuais, a fim de desenvolver terapias eficazes, mas seguras.

6. POTENCIAIS IMPLICAÇÕES CLÍNICAS DA MODULAÇÃO DA IMUNIDADE TREINADA

Num modelo murino de esclerose sistémica, o treino da imunidade com LPS aliviou a inflamação e a fibrose, enquanto o treino com BCG exacerbou a doença. 125 Assim, a optimização do equilíbrio entre Yin e Yang da imunidade treinada pode melhorar a resistência a doenças mas, em contraste, um desequilíbrio dos efeitos do Yin e do Yang pode ser prejudicial. Consequentemente, qualquer reprogramação clínica da imunidade treinada, seja com agentes estabelecidos ou com novos agentes direcionados às vias, deve ser abordada com cautela. 126 

7. RESUMO E PERSPECTIVAS

A imunidade treinada é uma propriedade recentemente descrita das células imunes inatas que sofrem reprogramação funcional de longo prazo em resposta a insultos endógenos e exógenos. As células adquirem alterações duradouras na sua capacidade de montar respostas inflamatórias contra uma segunda estimulação. Este novo conceito de memória que reside nas células do sistema imunológico inato e a dualidade de efeitos Yin-Yang abriram novas perspectivas sobre o controle da infecção e da inflamação. Consequentemente, surgem oportunidades para conceber novas abordagens para o desenvolvimento de vacinas e medicina de precisão com imunomoduladores individuais adaptados para aumento/Yang ou supressão/Yin de respostas selecionadas.

A reprogramação metabólica e epigenética são os mecanismos centrais subjacentes à imunidade treinada. As vias e mecanismos envolvidos estão começando a ser esclarecidos e a obtenção de uma compreensão completa dos mecanismos moleculares que modulam a interação entre a imunidade inata e adaptativa continua a ser uma prioridade. Descrições mecanísticas precisas fornecerão a base de desenvolvimento para terapias específicas direcionadas a populações de células-chave e seus progenitores. A elevada especificidade inerente aos nanomedicamentos já está a encontrar aplicações potenciais na modulação da imunidade treinada e é provável que novas pesquisas expandam dramaticamente o número de estudos clínicos.

Em conclusão, como uma propriedade recentemente descrita das células imunes inatas, a imunidade treinada adicionou uma camada de complexidade à compreensão anterior dos sistemas imunológicos. Os aspectos Yin e Yang da imunidade treinada proporcionam-nos uma oportunidade de tratar doenças inflamatórias, infecciosas e autoimunes, optimizando a memória imunitária inata e melhorando a eficácia da vacinação. Prevemos que mais esforços serão concentrados no desenvolvimento de novos moduladores/vacinas visando a imunidade treinada no futuro.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8906449/

https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/febs.16406